执业医师药学备考：肺癌肿瘤标志物

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　　肿瘤标志物来源于肿瘤细胞的代谢产物，是指肿瘤在发生及转移的过程中，肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质及肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物等含量很低的活性物质。肿瘤标记物对肿瘤的诊断，肿瘤复发的检测，疗效判断，预后估计等有重要意义。但到目前为止，尚无一种标记物可用于肿瘤的确诊，仍需结合临床表现、影像学表现及其他检查结果。与肺癌相关的常用标记物如下：

　　(一)癌胚抗原 CEA

　　在人胚胎发育过程中，许多蛋白类物质在胚胎期表达，随着胎儿的出生而逐渐停止合成和分泌，但在肿瘤状态时，机体一些关闭的基因激活而重新开启，并重新产生这种蛋白。CEA 是一种分子质量为150KD-300KD 的糖蛋白，其基因编码于19号染色体上，为胚胎性致癌抗原，存在于多种肿瘤组织，是目前应用最广泛的肿瘤标记物之一，在肺癌、胃肠肿瘤、乳腺癌、类癌和肝癌病人中均升高。正常成人血清中CEA含量极低， 而失去极性的癌细胞分泌 CEA 进入血液和淋巴， 导致血中 CEA 水平增高，其成分45%为蛋白质，由单链多态组成，是肺癌发展中产生的抗原之一。

　　临床意义：CEA是一个广谱性肿瘤标记物，可在多种肿瘤中表达，可用于肿瘤发展的监测、疗效判断和预后估计。

　　1、辅助恶性肿瘤的诊断 虽说其不是一项特异性的肿瘤标记，结合其他检测项目仍具有一定意义。有数据显示90%的乳腺癌患者可见增高，肺癌患者有70%左右升高。CEA阴性不能排除肺癌 ,若 CEA明显阳性 ,要高度怀疑肺癌的可能。

　　2、有助于对病情和预后的判断 CEA的连续随访测定对肿瘤病情判断意义更大，CEA水平的动态变化， 能反应患者的治疗效果，一般在病情好转时，血CEA含量下降，病情发展时可升高，若CEA水平持续不断升高，提示预后较差。血清CEA水平升高也是预测高危患者发生远处转移的指标，对无临床症状而血清CEA水平逐步或明显升高的患者，应注意密切监测影像学变化，警惕疾病进展。

　　3、对肿瘤分期和病变程度的判断 CEA阳性率与肿瘤分期有关，研究数据显示小细胞肺癌患者病情局限者阳性率为47%,而病变广泛者阳性率达80%.

　　所以，相对于其诊断价值，CEA定期监测价值更大，有助于分析疗效、判断预后、预测复发等。

　　(二)组织多肽抗原 TPA

　　TPA大量存在于各类上皮癌中，迅速增生的肿瘤块内部由于缺血缺氧，导致肿瘤细胞大量坏死并同时释放蛋白水解酶，使细胞结构破坏和蛋白水解，但细胞角蛋白本身不可溶，当被蛋白酶溶解为可溶性片段后，角蛋白18即TPA可释放入血。

　　TPA水平升高多见于肺鳞癌、膀胱癌、宫颈癌等鳞状上皮癌，良性疾病如急性肝炎、肺炎、尿道感染都可升高，但均为暂时性的，恶性肿瘤血清中的TPA水平可显着且持续新增高。TPA是鳞状上皮细胞的标记物，可反应体内肿瘤细胞的增殖和凋亡情况，肺癌患者的阳性率达60%,尤其在肺鳞癌的诊断和预后判断方面TPA是目前最好的一项肿瘤标志物。

　　连续多次监测除利用恶性肿瘤与良性病变的鉴别外，还可以判断预后和病情，如增高非常显着者多提示预后不良，经治疗好转后再次增高者常提示复发的可能，如TPA降至正常，说明肿瘤治疗有效。

　　(三)鳞状细胞癌相关抗原 SCCAg

　　SCCAg是利用单克隆技术从肿瘤相关抗原TA4中提纯出的一个糖蛋白片段，属丝氨酸蛋白酶抑制剂家族。

　　正常鳞状上皮细胞表达SCCAg,其含量不受年龄、妊娠、月经周期、吸烟等影响，正常血清水平<1.5 ng/ml.血清SCCAg主要用于肺鳞癌、乳腺鳞状细胞癌、宫颈鳞癌、食管鳞癌及头颈部鳞癌的诊断，是个较好的特异性的鳞癌标记物，SCCAg含量的增多主要取决于肿瘤细胞内在的特性，其次为肿瘤组织的大小。特异性较高，并且在癌症早期有异常增高趋势，但敏感性相对较低。

　　此外，血清SCCAg与肿瘤分期有关，其敏感性也随肿瘤分期升高而提高，有数据显示肺癌患者血清SCCAg总阳性率为52.7%,I期肺癌患者阳性率仅为14%~53%,Ⅳ期可达55%~100%.

　　(四)细胞角蛋白21-1 Cyfra21-1

　　是一种酸性多肽，水溶性细胞角蛋白，主要分布在肺泡上皮，是由细胞角蛋白19的两个单克隆抗体组成，为角蛋白家族中最小的成员，广泛分布在正常组织表面。在恶性上皮细胞中，激活的蛋白酶加速了细胞的降解，使大量细胞角蛋白片段释放入血，其可溶性片段与两株单克隆抗体(KS19.1、BM19.21)发生特异性结合，使血清中Cyfra21-1含量升高。

　　Cyfra21-1是鳞状上皮细胞癌目前首选的肿瘤标志物，灵敏度达60%,特异性可达95%,与肺鳞癌患者的病程呈正相关，在非小细胞肺癌中表达最强，腺癌次之，小细胞肺癌最弱。它对非小细胞肺癌的早期诊断、疗效监测和预后判断均有重要意义。肺癌根治术后Cyfra21-1的浓度显着下降，若持续升高，应考虑肿瘤进展和复发。

　　虽说敏感性较低，但其与瘤块增长趋势有关，所以可与临床评价结合，评估肿瘤的扩展，可作为临床参考。

　　(五)糖基类抗原 CA

　　CA125 是由免疫卵巢癌细胞株产生的单克隆抗体OC125所识别的抗原决定簇，由于与免疫肺腺癌细胞识别的分子OC125相同，因此CA125是卵巢癌和肺癌细胞共同具有的抗原。卵巢癌中阳性率达90%,肺癌中的阳性率也达44%.

　　CA153 存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌及胰腺癌。对支气管肺癌患者，其是一个具有较高价值的标记物，尤其是肺腺癌，诊断敏感度要高于CEA.CA153对肺癌诊断特异性相对高，血清CA153异常升高，则应考虑为肺癌的可能。

　　CA199为消化道癌相关抗原，是胰腺癌和结直肠癌的标记物，但其并不是器官特异，多种腺癌中均可升高。

　　(六)神经元特异性烯醇化酶 NSE

　　NSE 是检测小细胞癌的首选标志物，起源于神经内分泌细胞的肿瘤组织的异常表达。小细胞肺癌是具有神经内分泌性质的肿瘤，故NSE也是目前小细胞性肺癌的敏感性特异性最好的肿瘤标记物。

　　60-100%的小细胞癌患者NSE升高，NSE也可作为神经母细胞癌的首选标志物， NSE对该病的早期诊断有较高的临床应用价值，健康成人血清NSE均值为5.2ng/ml,(正常值<20ng/ml)。当组织发生癌变时，细胞内的NSE释放进入血液，导致此酶在血清中含量增高。

　　一般用于小细胞肺癌与非小细胞肺癌的鉴别诊断。也可用于监测小细胞肺癌的效果，治疗有效时NSE浓度逐渐降低至正常水平，复发时便升高。

　　(七)胃泌素释放肽前体 ProGRP

　　是胃泌素释放肽的前体结构。GRP是一种具有促胃泌素分泌作用的、由27个氨基酸组成的脑肠肽，主要存在于哺乳动物神经系统、胃肠神经纤维及胎儿的肺神经内分泌组织中。

　　ProGRP是近年来新发现的一种小细胞肺癌的肿瘤标志物，它不仅可用于小细胞肺癌的早期诊断，还有助于判断治疗效果及早期发现肿瘤复发。

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